Pertahanan tubuh adaptif: antigen dan antibodi, sel B dan sel T, respons primer dan sekunder, memori imun, serta kekebalan aktif dan pasif

Misalkan seorang petugas linen di laundry sebuah rumah sakit terkena cacar air, dan kepala laundry mendata rekan satu shiftnya. Dua orang merasa aman karena pernah cacar air waktu kecil. Satu orang merasa aman karena bulan lalu disuntik vaksin influenza. Satu lagi bertanya apakah antibodi dari ibunya waktu bayi masih melindunginya. Keyakinan pertama punya dasar biologis, sedangkan dua lainnya keliru, dan bab ini menjelaskan alasannya. Siapa yang kebal, perlu diperiksa, atau perlu dirumahkan tetap diputuskan dokter dan tim pencegahan infeksi, bukan kepala laundry.

Batas pembahasan

Bab ini membahas imunitas adaptif, termasuk MHC secara ringkas. Kulit, sel fagosit, peradangan, demam, dan komplemen ada di Bab 24 tentang pertahanan tubuh bawaan. Cara mikroba menembus pertahanan dan toksinnya ada di Bab 23 tentang patogenisitas. Jenis vaksin, kekebalan kelompok, dan program imunisasi ada di Bab 26 tentang vaksin. Uji antibodi dan antigen beserta ketepatannya ada di Bab 27 tentang uji diagnostik imunologi, dan pengenceran berseri ada di Bab 15 tentang menghitung mikroba.

Bab ini tidak memberi diagnosis, tidak menafsirkan hasil laboratorium seseorang, dan tidak menganjurkan obat atau vaksin untuk orang tertentu.

Dua ciri dan dua lengan imunitas adaptif

Imunitas adaptif (adaptive immunity) adalah pertahanan tubuh yang diperoleh setelah terpapar antigen dari patogen atau vaksin, dengan dua ciri penentu, yaitu kekhususan dan memori. Kekhususan (specificity) adalah kemampuan sistem imun adaptif menyasar patogen tertentu. Memori imun (immunological memory) adalah kemampuan sistem imun adaptif menanggapi dengan cepat patogen yang pernah ditemuinya.

Orang yang sembuh dari cacar air membentuk memori yang khusus melindunginya dari virus varisela-zoster, tetapi tidak dari campak, gondongan, atau polio. Respons adaptif memerlukan beberapa hari sampai minggu untuk terbentuk, dan tidak dapat digerakkan tanpa informasi dari sistem imun bawaan. Hubungan keduanya dijelaskan di Bab 24 tentang pertahanan bawaan.

Imunitas adaptif dijalankan dua jenis limfosit yang berasal dari sel punca pembentuk darah yang sama:

Imunitas humoral (humoral immunity) adalah mekanisme imunitas adaptif yang melibatkan sel B dan antibodi. Imunitas seluler (cell-mediated immunity) adalah penyasaran dan penghancuran patogen intraseluler oleh sel T. Limfosit dalam darah manusia sekitar 80 sampai 90 persen sel T dan 10 sampai 20 persen sel B.

Antigen, epitop, dan hapten

Antigen (antigen) adalah struktur molekul khas patogen yang memicu pertahanan adaptif. Karena juga merangsang imunitas seluler, antigen disebut juga imunogen. Antigen bakteri berada pada kapsul, dinding sel, fimbria, flagela, pili, toksin, dan enzim; antigen virus pada kapsid, amplop, dan tonjolan penempel.

Daya antigenik ditentukan kelas molekul, kerumitan, dan ukurannya. Protein, yang strukturnya paling rumit, adalah antigen terkuat dan merangsang imunitas humoral dan seluler. Karbohidrat kurang rumit dan hanya merangsang imunitas humoral. Lipid dan asam nukleat paling lemah, dan kadang baru antigenik bila tergabung dengan protein atau karbohidrat.

Epitop (epitope) adalah bagian kecil yang terbuka di permukaan antigen dan dikenali secara khusus oleh antibodi atau sel T. Satu antigen dapat mempunyai banyak epitop; flagela bakteri dapat memuat ratusan sampai ribuan epitop. Satu epitop seluas permukaan kira-kira empat sampai enam asam amino.

Hapten (hapten) adalah molekul yang terlalu kecil untuk bersifat antigenik sendiri dan baru memicu respons setelah melekat pada molekul pembawa yang lebih besar, biasanya protein. Contohnya urushiol dalam getah tanaman poison ivy yang menimbulkan dermatitis kontak, dan penisilin yang dapat memicu alergi obat. Respons terhadap antigen asing yang tidak berbahaya, seperti protein makanan, serbuk sari, dan debu, ditekan lewat toleransi.

Antibodi: bentuk Y, lima kelas, dan cara kerjanya

Antibodi (antibody) adalah glikoprotein berbentuk Y yang dihasilkan sel plasma, juga disebut imunoglobulin, dan berada di darah serta cairan jaringan. Satu monomer terdiri atas dua rantai berat dan dua rantai ringan yang diikat ikatan disulfida. Ujung kedua lengan Y (daerah Fab) adalah daerah variabel yang mengikat epitop; batang Y (daerah Fc) adalah tempat melekatnya komplemen dan sel fagosit.

Kelas atau isotipe antibodi ditentukan daerah konstan rantai beratnya. Tabel berikut merangkum kelima kelas:

Lima fungsi antibodi menghubungkan imunitas adaptif dengan bawaan:

1. Netralisasi (neutralization) adalah pengikatan antibodi pada epitop patogen atau toksin sehingga patogen atau toksin tidak dapat menempel ke sel.
2. Opsonisasi (opsonization) adalah penyelubungan patogen dengan molekul yang memudahkan fagositosis; fagosit mengikat daerah Fc dari IgG pada patogen.
3. Aglutinasi (agglutination) adalah penggumpalan patogen yang dihubungkan silang oleh antibodi, sehingga lebih mudah disaring dan ditelan fagosit.
4. Aktivasi komplemen jalur klasik dimulai saat IgG atau IgM terikat pada permukaan patogen; komplemen dibahas di Bab 24 tentang pertahanan bawaan.
5. Sitotoksisitas seluler bergantung antibodi (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) adalah pembunuhan patogen yang terlalu besar untuk difagositosis oleh sel efektor, misalnya sel NK, yang mengikat Fc dari IgG lalu melepaskan sitotoksin.

Kekuatan ikatan antibodi punya dua ukuran. Afinitas (affinity) adalah kekuatan satu interaksi antara satu situs pengikat antibodi dan antigen. Aviditas (avidity) adalah kekuatan ikatan total antibodi multivalen dengan antigen. IgM pentamer umumnya berafinitas lebih rendah daripada antibodi monomer tetapi beraviditas tinggi. Reaksi silang (cross reactivity) adalah pengikatan antibodi pada antigen lain yang mempunyai epitop sama atau mirip dengan antigen yang memicu pembentukannya. Reaksi silang dapat melindungi dari beberapa patogen yang mirip, tetapi juga dapat menimbulkan kerusakan autoimun.

MHC dan sel penyaji antigen

Sel T hanya mengenali epitop yang disajikan molekul MHC. Kompleks histokompatibilitas mayor (major histocompatibility complex, MHC) adalah kumpulan gen yang menyandikan molekul penyaji antigen di permukaan semua sel berinti; pada manusia gen MHC juga disebut gen HLA. Sel darah merah matang, yang tidak berinti, adalah satu-satunya sel tanpa molekul MHC.

Sel penyaji antigen (antigen-presenting cell, APC) adalah makrofag, sel dendritik, atau sel B yang mampu menyajikan antigen untuk mengaktifkan sel T. Hanya epitop yang paling antigenik, yang disebut imunodominan, yang disajikan. Molekul MHC berbeda antarorang, sehingga organ dari donor yang tidak cocok dikenali sebagai bukan diri dan ditolak.

Sel T: pematangan, kelas, reseptor, dan superantigen

Sel T dibentuk di sumsum tulang merah lalu matang di timus. Seleksi timus (thymic selection) adalah tiga tahap seleksi positif dan negatif di timus yang menyingkirkan timosit dengan reseptor cacat, timosit yang tidak berinteraksi baik dengan MHC, dan timosit yang bereaksi terhadap antigen diri. Toleransi perifer, lewat anergi dan sel T regulator, menangani sel yang lolos. Menurut satu perkiraan, seleksi menyingkirkan 98 persen timosit, dan 2 persen sisanya keluar sebagai sel T naif.

Sel T penolong aktif menjadi TH1 (merangsang sel T sitotoksik, makrofag, dan sel NK), TH2 (mengaktifkan sel B), TH17, atau sel memori. Sel T sitotoksik membunuh sel terinfeksi dengan perforin dan granzim yang memicu apoptosis, sehingga patogen tidak terlepas ke sel tetangga.

Reseptor sel T (TCR) hanya terdiri atas dua rantai, alfa dan beta, dan hanya mengenali epitop protein. Diperkirakan 25 juta sel T dengan TCR yang berbeda diperlukan untuk melindungi seseorang, padahal genom manusia hanya memuat sekitar 25.000 gen; keragaman diperoleh dari penataan ulang segmen gen V, D, dan J di timus. Dasar gen dibahas di Bab 29 tentang DNA dan gen.

Superantigen (superantigen) adalah toksin bakteri atau virus yang menghubungkan MHC II dan TCR di luar celah pengikat antigen sehingga mengaktifkan sel T tanpa pengenalan epitop yang khusus. Pelepasan sitokin yang berlebihan dapat menimbulkan syok, kegagalan banyak organ, dan kematian; contohnya toksin sindrom syok toksik dan enterotoksin stafilokokus. Enterotoksin sebagai faktor virulensi dibahas di Bab 23 tentang patogenisitas, dan keracunan pangan stafilokokus di Bab 20 tentang patogen bawaan makanan.

Sel B: reseptor, aktivasi, sel plasma, dan pergantian kelas

Sel B matang di sumsum tulang lewat seleksi positif dan negatif, lalu menyelesaikan pematangan di limpa sebagai sel B naif. Reseptornya (BCR) adalah IgD dan IgM monomer yang tertanam di membran; satu sel B naif dapat membawa lebih dari 100.000 BCR dengan kekhususan yang sama. Berbeda dengan TCR, BCR mengikat antigen bebas atau patogen utuh tanpa MHC, termasuk polisakarida dan lipopolisakarida.

Sel plasma (plasma cell) adalah sel turunan sel B teraktivasi yang mengeluarkan antibodi dalam jumlah besar. Pergantian kelas (class switching) adalah perubahan produksi sel plasma dari IgM ke IgG, IgA, atau IgE lewat penataan ulang segmen gen daerah konstan, tanpa mengubah daerah variabel dan kekhususan epitopnya. Karena antigen yang tidak bergantung sel T tidak meninggalkan memori, kapsul polisakarida menjadi masalah khusus pada anak kecil; jawabannya, vaksin konjugat, dibahas di Bab 26 tentang vaksin.

Respons primer, respons sekunder, dan memori imun

Respons primer (primary response) adalah respons adaptif pada paparan pertama terhadap suatu antigen. Respons sekunder (secondary response) adalah respons pada paparan berikutnya terhadap antigen yang sama, yang lebih cepat dan lebih kuat karena memori. Urutan waktunya untuk antigen protein:

Masa laten adalah waktu untuk pengikatan dan penyajian antigen, aktivasi sel T penolong dan sel B, dan perbanyakan klon; pada respons sekunder sel plasma hidup lebih lama.

Sel memori (memory cell) adalah sel B atau sel T yang khusus untuk satu antigen, tidak menjadi sel efektor pada respons primer, tetapi langsung menjadi sel efektor saat terpapar ulang patogen yang sama. Bila patogennya tidak pernah ditemui lagi, sel memori beredar beberapa tahun sampai beberapa dekade lalu berangsur mati; bila ditemui lagi, sel memori langsung menjadi sel efektor tanpa menunggu APC atau sel T penolong. Sel plasma dari sel B memori mengeluarkan antibodi puluhan sampai ratusan kali lebih banyak daripada respons primer, sehingga infeksi dapat terhenti sebelum berkembang.

Titer (titer) adalah kebalikan dari pengenceran tertinggi serum yang masih memberi hasil positif, dinyatakan sebagai bilangan bulat. Laboratorium lazim membuat pengenceran berseri dua kali lipat, prinsip yang sama dengan pengenceran berseri di Bab 15 tentang menghitung mikroba. Titer mengukur aktivitas antibodi, bukan massanya. Pada uji netralisasi, kenaikan titer empat kali lipat pada sampel kedua dua minggu kemudian menandakan infeksi baru. Cara uji dan ketepatannya dibahas di Bab 27 tentang uji diagnostik imunologi.

Kekebalan aktif dan pasif, alami dan buatan

Kekebalan aktif (active immunity) adalah kekebalan yang terbentuk dari pengaktifan pertahanan adaptif tubuh sendiri. Kekebalan pasif (passive immunity) adalah kekebalan dari pemindahan antibodi yang dibuat individu atau hewan lain. Keduanya dibagi lagi menjadi alami dan buatan:

Aktivasi oleh tonjolan protein virus dapat memberi kekebalan seumur hidup, sedangkan aktivasi oleh kapsul karbohidrat bakteri dapat memberi kekebalan lebih singkat. Dalam satu kasus klinis, anak berumur satu tahun terkena meningitis meningokokus karena IgG ibunya sudah hilang dan ia belum mempunyai sel memori untuk kapsul bakteri itu.

Kekebalan pasif bersifat sementara dan tidak meninggalkan memori. Bagi kasus pembuka: antibodi ibu tidak lagi melindungi orang dewasa, dan vaksin influenza membentuk memori untuk antigen influenza, bukan untuk varisela-zoster, karena kekebalan adaptif bersifat khusus. Rekan yang pernah cacar air kemungkinan mempunyai kekebalan aktif alami, tetapi hanya dokter yang memastikannya untuk satu orang.

Contoh kerja

Angka dalam contoh di bawah adalah angka latihan, kecuali disebut asalnya.

Contoh 1: membaca titer dari pengenceran dua kali lipat. Serum diencerkan 1:2, 1:4, 1:8, dan seterusnya sampai 1:256. Hasil positif sampai 1:64 dan negatif mulai 1:128, sehingga titernya 64. Setelah $k$ tahap, faktor pengencerannya $2^{k}$; pengenceran 1:64 dicapai pada tahap $k = 6$ karena $2^{6} = 64$. Pada satu contoh uji presipitasi, presipitasi terlihat sampai 1:16, jadi titernya 16.

Contoh 2: kenaikan empat kali lipat. Titer netralisasi fase akut 16 dan dua minggu kemudian 128. Nisbahnya $128/16 = 8$, setara $\log_{2} 8 = 3$ sumur pengenceran, sehingga memenuhi patokan kenaikan empat kali lipat. Titer 32 menjadi 64 hanya berbeda satu sumur dan belum memenuhi patokan; penafsiran untuk seorang pasien tetap pekerjaan dokter, seperti dibahas di Bab 27 tentang uji diagnostik.

Contoh 3: jumlah situs pengikat. Setiap 1.000 molekul memberi $1.000 \times 2 = 2.000$ situs untuk IgG monomer, $1.000 \times 4 = 4.000$ untuk IgA dimer, dan $1.000 \times 10 = 10.000$ untuk IgM pentamer. Inilah sebabnya IgM paling efisien menggumpalkan patogen walaupun afinitas tiap situsnya lebih rendah.

Contoh 4: keragaman reseptor sel T dari segmen gen. Rantai alfa mempunyai sedikitnya 70 segmen V dan 61 segmen J, sedangkan rantai beta 52 segmen V, 2 segmen D, dan 13 segmen J. Kombinasinya $70 \times 61 = 4.270$ untuk alfa dan $52 \times 2 \times 13 = 1.352$ untuk beta, sehingga pasangan alfa-beta $4.270 \times 1.352 = 5.773.040$, sekitar 5,8 juta. Angka itu baru $5{,}77/25 = 0{,}23$ dari perkiraan 25 juta sel T dengan TCR berbeda, sehingga kombinasi segmen saja belum cukup; keragaman juga bertambah lewat mutasi, di samping rekombinasi.

Contoh 5: respons sekunder dan panjang deret pengenceran. Puncak titer respons primer 64. Bila respons sekunder 10 sampai 100 kali lebih tinggi, titernya 640 sampai 6.400. Tambahan sumurnya $\log_{2} 10 = 3{,}3$ sampai $\log_{2} 100 = 6{,}6$, sehingga deret yang berhenti di 1:256 harus diperpanjang sampai sedikitnya 1:8.192, karena $2^{13} = 8.192$ adalah pangkat dua pertama di atas 6.400. Tanpa itu hasilnya hanya "lebih dari 256".

Contoh 6: kekebalan pasif pada Ebola 1995. Delapan pasien Ebola di Republik Demokratik Kongo diberi transfusi darah orang yang sedang sembuh, dan satu meninggal, padahal angka kematian yang diharapkan 80 persen. Angka kematiannya $1/8 = 12{,}5$ persen, sedangkan harapannya sekitar $0{,}8 \times 8 = 6{,}4$ kematian. Bila peluang meninggal tetap 0,8, peluang hanya 0 atau 1 kematian dari 8 adalah $0{,}2^{8} + 8 \times 0{,}8 \times 0{,}2^{7} = 0{,}0000845$, dengan distribusi binomial dari Bab 10 · Data & Pengukuran tentang peluang. Angka itu tetap tidak membuktikan khasiat transfusi: tanpa pembanding acak, pasien yang hidup cukup lama untuk ditransfusi mungkin memang lebih berpeluang selamat.

Kondisi berhenti

Serahkan kepada dokter, unit kesehatan kerja, tim pencegahan infeksi, atau laboratorium bila:

1. Teknisi atau atasan diminta menyatakan seseorang kebal dari riwayat sakit, kartu vaksin, atau hasil antibodi.
2. Ada rekan dengan demam, ruam, atau gejala penyakit menular; laporkan kepada atasan dan tim pencegahan infeksi, dan jangan memutuskan sendiri siapa yang boleh bekerja.
3. Rekan yang hamil, sedang menjalani pengobatan yang menekan kekebalan, atau mempunyai gangguan kekebalan terpapar penyakit menular; arahkan segera ke dokter atau fasilitas kesehatan.
4. Terjadi luka tusuk benda tajam atau percikan darah; jalankan segera prosedur pascapajanan di Bab 11 tentang rantai penularan, karena perlindungan pascapajanan diputuskan tenaga kesehatan.
5. Teknisi diminta membawa, menyimpan, atau menangani sampel serum, antiserum, atau produk antibodi tanpa prosedur laboratorium.
6. Ada tawaran suplemen atau "penguat imun" sebagai pengganti pemeriksaan atau imunisasi yang dipersyaratkan fasilitas.

Salah tafsir yang sering terjadi

Hubungan dengan bab lain

Bab 24 membahas pertahanan bawaan, Bab 23 toksin dan patogenisitas, dan Bab 18 struktur virus. Bab 26 memakai respons primer dan sekunder untuk menjelaskan vaksin, Bab 27 memakai titer dalam uji diagnostik, dan Bab 15 menjelaskan pengenceran berseri. Bab 11 membahas inang rentan dan prosedur pascapajanan, Bab 10 · Data & Pengukuran distribusi binomial, Bab 29 dasar gen, dan Bab 20 keracunan pangan stafilokokus.

Latihan dan pembahasan

Referensi